苏大附一院

ASH 2018中国之声:更安全更有效
部门:血液科    作者:施晓兰     发布时间:2018-12-04    浏览:516次

傅琤琤教授:自体移植后序贯行CD19BCMA特异CAR-T细胞联合输注治疗高危多发性骨髓瘤的临床研究

当地时间2018121-4日,第60届美国血液病学年会(ASH)在美国加州圣地亚哥召开。作为血液病学领域历史悠久、最负盛名的学术会议,本届ASH年会迎来了超过25000名来自世界各地的血液病学专家学者,报告展示4872篇科研论文摘要。

当地时间123日下午,在骨髓瘤:除移植以外的治疗——免疫治疗专场,苏州大学附属第一医院血液科傅琤琤教授报告了他们团队的一项自体移植后序贯行CD19BCMA特异CAR-T细胞联合输注治疗高危MM的初始安全性和疗效报告。这次继2017ASH发言后,傅主任团队再次亮相ASH,为CART治疗骨髓瘤奏响新的乐章。报告反响热烈,座无虚席。我院第一时间分享了他们的研究

                               


     研究背景

多发性骨髓瘤(MM)是一种不可治愈的浆细胞恶性肿瘤,尽管有蛋白酶体抑制剂免疫调节剂和单克隆抗体等多种新药问世大大延长了生存时间,但是对于高危患者(如R-ISS III期)的治疗仍然受到挫折,患者复发率高,生存时间短。我们中心的初步数据显示,R-ISS III期的患者行auto-HSCT后中位PFS24个月,而诱导后获得PR及以下疗效的患者其中位PFS只有17个月。CAR-T疗法(Chimeric Antigen Receptor T-Cell immunotherapy)即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法是一种很有前途的肿瘤免疫治疗策略,美国已经在复发难治小于25岁的急性淋巴细胞白血病和复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤获批用于临床。针对多发性骨髓瘤的CAR-T疗法在国内外都处于积极研发和临床申报阶段,显示了良好的临床应用前景。我们之前的研究采用CD19BCMA双特异性靶向的CART细胞联合输注治疗复发难治的骨髓瘤患者,研究成果在去年的ASH会议上进行了大会报告,显示RRMM患者在接受CD19BCMA特异性CART联合输注后反应良好,没有严重的CRS和其他致命的副作用。本研究针对临床上高危的骨髓瘤患者,包括高危细胞遗传学类型、R-ISS高危分期、IgD等少见高危类型、诱导治疗疗效较差和髓外软组织肿瘤的特征性患者,旨在观察自体移植后序贯行CD19BCMA特异CAR-T细胞联合输注治疗高危MM的安全性和有效性 (SZ-MM-CART02研究,NCT 03455972)

研究方法

本研究入组对象为18-65岁的高危骨髓瘤患者(初诊R-ISS III期、合并遗传学高危、髓外病灶或PAD三药诱导4疗程后仅达到PR或更低水平),血清肌酐(Cr) <2.0 mg/dL,肝、心、肺功能正常。患者4疗程诱导后采用CTX3g/m2动员自体干细胞,预处理采用BuCy方案(马利兰0.6mg/kg q6h d-8~d-5CTX1.8g/m2 d-4d-3),移植后正14天到20天内直接回输CART细胞(CAR-19 1×107/kg d0CAR-BCMA 40% d160% d2)。CART后给予iMiDs单药(大部分患者为沙利度胺)维持。对患者进行疗效评价和毒副作用分析,分析患者的微小残留病灶,PFSOS

    研究结果和结论:

       目前已报道的10例患者输注,中位随访时间是63-14)个月。临床起效快,缓解率从诱导后的30%、自体移植后的40%,提高到CART后的70%;骨髓MRD阴性由移植后的44.4%<10-4水平)上升到CART治疗后的60%<10-6水平)。细胞因子释放综合征(CRS)反应可控,1级和2级各5例(发热(n=10)、疲劳(n=10)IL-6CRP升高(n=10))。急性反应主要为1-2级血液学副作用,其他毒性包括ALT升高(n=1, 1)、凝血功能障碍(n=7, 5级为1级,2级为2)、肌钙蛋白T升高(n=4, 1)和心房扑动(n=1)。有2例患者合并低血压(小剂量升压药干预后好转)。无严重的慢性毒副作用。所有患者无神经并发症发生,未使用托珠单抗或激素干预或转至ICU,无治疗相关死亡。自体移植后序贯行CD19BCMA特异CAR-T细胞联合输注可能成为高危MM患者进行巩固治疗的另一种选择。迄今为止,无严重的CRS和器官功能损害,而且随着中位随访时间延长到半年以上所有患者疗效均在持续进一步改善中。与复发难治MM相比,CART扩增达到峰值的时间相对较晚,但持续时间较之更长,可达到一年以上,预期希望能达到长期的疾病控制。

                    

     

       问及傅教授对此项研究的体会,傅教授深有感触:多发性骨髓瘤的发病率在血液系统肿瘤中仅次于淋巴瘤,是一种不可治愈的疾病。高危骨髓瘤更是目前整体持续治疗模式的难点,尽管有那么多新药,患者仍早期复发进展,生存期短。结合中国国情(治疗费用巨大、维持治疗时间长非全民医保、新药引进少),许多家庭因此背上巨大债务,最终因为缓解深度不够疾病复发。因此,迫切需要一种有效安全且适合中国国情的治疗方式。而我们团队汇报的这种安全有效的CAR-T免疫疗法有着更为实际的临床意义。

  

       现场专家点评情况:这项研究首先针对高危骨髓瘤患者,在移植后采用CART细胞治疗来加强巩固治疗的缓解深度,提高微小残留病灶的阴转率,从而改善长期生存,尝试了现有的整体治疗和新型免疫治疗相结合的新治疗模式,具有重大的临床意义。其临床疗效和毒副作用仍需要继续观察随访。这项研究在ASH期间也受到国际骨髓瘤基金会IFM的关注和采访,在其网站播放,并且入选了北美2019ASH亮点的继续教育项目,受到世界的瞩目。